文｜卜金婷1月8日，郑庆飞在友人圈玩笑道：“打卡了N正刊，感触是‘打过了，挺好的，当前再也不打了’。”谈及起因，郑庆飞坦言：“这项任务时光跨度太长了，任务量太年夜了。”克日，这项耗时6年的结果终于在Nature杂志在线宣布。研讨初次报道了组卵白单胺化静态进程的生化调控机制及其在神经节律性的感化，这一发明提醒了调控年夜脑生物钟的一种全新机制。美国普渡年夜学药学院助理教学郑庆飞是第一作者。现在，郑庆飞在Nature、Nature Communications、PNAS、Nature Reviews Chemistry等期刊上宣布过70余篇论文，此中以通信作者跟第一作者身份宣布论文60余篇。他表现，这篇文章宣布后本人的心境并不特殊年夜的崎岖，假如前多少年宣布的话，或者人生轨迹会有所变更。 ?1 提醒全新机制，攻破传统认知表不雅遗传学研讨始终是郑庆飞的兴致地点，他的本科结业论文就是缭绕神经表不雅遗传学开展。这门学科旨在研讨DNA序列稳定的基本上，基因表白产生的可遗传变更。这些变更能够影响细胞的功效跟表型，而且在发育、细胞分化以及疾病产生等进程中起着要害感化。在真核细胞中，组卵白是与DNA分子环绕在一同的卵白，在下面增加或去除特定的化学标志，就会影响到DNA分子上响应地位的基因是否被顺遂“读取”。罕见的表不雅遗传标志有组卵白的甲基化、乙酰化、磷酸化等，而这些新研讨表现，组卵白的特定地位还会产生多巴胺化、5-羟色胺化等单胺化润饰。2019年，美国纽约市西奈山伊坎医学院Ian Maze课题组在Nature杂志上初次报道神经递质5-羟色胺（即血清素）可能进入细胞核使组卵白产生共价润饰，发生组卵白H3Q5残基的五羟色胺化润饰（H3Q5ser），从而调控基因表白。但是，细胞中组卵白单胺化的静态进程是怎样调控的？这个成绩对研讨表不雅遗传学至关主要。于是，事先同在纽约市做博士后的郑庆飞与时任助理教学的导师Yael David探讨之后破即找到Maze课题组追求配合。深度交换后，两边一拍即合。此前的研讨标明，谷氨酰胺转氨酶2（TG2）能经由过程转氨反映，把这些神经递质“挂”到组卵白特定位点上，因而它被称作组卵白单胺化的“誊写器”，但该润饰的其余调控元件（比方“擦除器”跟“浏览器”）还鲜为人知。在该研讨中，郑庆飞发明，白昼TG2将组胺衔接到组卵白H3的谷氨酰胺位点（H3Q5his），构成“苏醒标签”，克制与就寝相干的基因表白；夜晚则切换为5-羟色胺化，激活就寝相干基因。这象征着TG2不只是这些化学润饰的“誊写器”，还能够作为“擦除器”跟“涂改器”，擦除或调换差别单胺标签，从而对神经递质浓度的变更作出呼应。这一机制攻破了传统以为组卵白单胺化润饰绝对静态的认知。TG2的催化残基C277经由过程构成硫酯旁边体，与单胺类神经递质产生亲核代替反映，终极在组卵白上构成稳固的异肽键。这种静态性使细胞能疾速呼应外界单胺类神经递质的旌旗灯号，实现基因表白的机动调控。在小鼠试验中，该团队发明下丘脑结节乳头核（简称TMN，调控觉悟与就寝的要害脑区）的组卵白单胺化润饰浮现日夜稳定。白昼组胺化润饰程度降低，经由过程电荷排挤感化克制WDR5卵白与组卵白联合，进而封闭与就寝相干的基因；夜晚则切换为5-羟色胺化，加强WDR5联合并激活就寝相干基因。这种“分子开关”机制说明了年夜脑怎样经由过程神经递质化学旌旗灯号直接调控表不雅遗传状况，从而保持稳固的就寝—觉悟周期。“新机制的发明为医治日夜节律相干的疾病，比方掉眠症、烦闷等，供给了新的偏向。”郑庆飞告知《中国迷信报》。2 并非科研上最主要的发明这是郑庆飞人生中的第一篇Nature文章。但他表现，这并非是他科研上最主要的一次发明。读博时期，郑庆飞就宣布了20多篇文章。事先，他报道了天下上第一个真正意思上可能催化Diels–Alder反映的Diels–Alder酶的复合物晶体构造及其生化机制，“咱们经由过程构造生物学发明了十分风趣的、奇特的酶学催化机制，能够说是我科研中最主要的发明”。 ?刚开端做科研时，一个新的发明能让郑庆飞夜不克不及寐。现在，郑庆飞已在这条路上“摸爬滚打”10多年，其间宣布了70余篇文章，并顺遂拿到美国顶尖年夜学的教职。他玩笑道，文章宣布后，他的心境并不特殊年夜的崎岖，生涯也不产生任何转变。前多少年宣布的话，或者人生轨迹会有变更。现实上，这篇文章曾被Science拒稿，修正后他们转投了Nature。拒稿在科研中是常态，对此郑庆飞说，“在我博士时期，主要发明被拒的时间可能好多少个月都郁郁不乐，乃至良多时间都不克不及懂得拒稿的“无厘头”起因。当初阅历多了，也就很淡定了。”谈及发论文的教训，郑庆飞表现，起首，不克不及为了“打卡”而“打卡”，宣布文章应当是瓜熟蒂落的，能够在一年或许多少年内做阶段性的总结，相称于做一个研讨综述，不克不及宣布的话也能够作为试验室的外部参考；其次，做科研不要“两点一线”，须要留必定发散的空间，严重的发明每每不是能猜测出来的；最后，选题要有必定的咀嚼，也要符合现实。在普渡年夜学任教时，他告知先生做科研的“2I2C”准则，2I即Innovative（翻新）跟Independent（自力），2C即Critical（批评性）跟Creative（发明性）。“我盼望我的先生能做到这4点，才干让科研上呈现的问号终极酿成感慨号，而不是一个平平无奇的句号。”3 家人不睬解：做博士后是走上了“不归路”西南小镇少年高考考入清华，再成为美国顶尖高校教学，10年间宣布70余篇论文……这些在外人眼中看似“开挂”的进修跟科研阅历，源于郑庆飞一直的保持跟一往无前的信心。记者问他：“你是家里的第一个博士生吗？”郑庆飞答复：“何止是第一个博士生，乃至是家里第一个高中生。”郑庆飞诞生于中国老牌产业基地哈尔滨。在家里晚辈眼中，学一门技巧象征着能找到一份面子的任务，“读化学、出国做博后让他们感到我走上了一条‘不归路’。”中学时，郑庆飞就对化学发生了浓重兴致。高二停止那年，郑庆飞顺遂拿到了天下化学竞赛一等奖。因而，在高考填报意愿时，郑庆飞天然而然地将化学作为第一意愿。但是，迎来的是家人漫山遍野的责备。“幸亏我考上的是清华，假如是其余黉舍，他们的支持声响估量就更年夜了。”本科时，囿于经济前提，郑庆飞开端白手起家，经由过程做比赛领导赚取生涯费跟膏火。2012年，郑庆飞离开中国迷信院上海无机化学研讨所硕博连读。博士第一年宿舍离试验室有快要1小时的行程，为了放松时光做科研，试验室的一张空试验台便成了他第一学期常常留宿睡觉的处所。但是，艰苦相继而至。博士修业初期，父亲确诊癌症对郑庆飞的打击很年夜，他乃至萌发了废弃的动机。荣幸的是，他的博士生导师、中国迷信院上海无机化学研讨所刘文教学赐与了他学业跟生涯方面的双重支撑，让他渡过了人生低谷。“刘教师不只在生涯上辅助我，在科研上的教诲也让我毕生受益。他看待科研精打细算，现在我在选课题、处理成绩、写文章、治理试验室等方面的作风，很年夜水平都遭到了刘教师耳濡目染的影响。”?2017年，郑庆飞离开美国留念斯隆—凯特琳癌症核心，从事博士后研讨任务。事先他租了大概20平的小型公寓，每月房钱却高达2000美元，这招致他的生涯顾此失彼。不外，在郑庆飞看来，只有能做爱好的事，所有支付都是值得的，科研带来的成绩感能够将一些悲观的主意吹得云消雾散。郑庆飞记得，2018年第一次返国时，外公始终督促他找任务。“在他们眼里，做博后仍是在念书，他们都不感到我曾经任务了。”“轻舟已过万重山。”现在提起这些过往，郑庆飞能够云淡风轻地娓娓而谈，好像在报告一段有关紧急的故事。“当初不须要斟酌房租了，无论是生涯仍是科研，都比从前好太多了。”将来，郑庆飞想做有冲破性跟代表性的事，比方发明跟定名一些范畴内新的货色；别的，他想做更有意思的事，着重于教书育人，努力于科普，“当前想科普一些热点的话题，加强民众的迷信思考认识”。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-08371-3